הפתוגנזה של IBD — מחלת המודרנה

0:00אוקיי אז בואו נדבר רגע על משהו שמטריד יותר ויותר אנשים בעולם המודרני, מחלות מעי דלקתיות או בקיצור IBD אנחנו הולכים לצלול פנימה כדי להבין איך מחלה שפעם הייתה ממש נדירה הפכה פתאום למגפה שקטה שמשפיעה על מיליונים תראו השכיחות של ה-IBD פשוט מזנקת בכל העולם וזה קורה במיוחד במדינות שעוברות עכשיו תיעוש ועיור כאלה שמאמצות אורח חיים מערבי וזה מוביל אותנו לשאלה מרכזית הרי הגנום האנושי, הקוד הגנטי שלנו, כמעט ולא השתנה במאה השנים האחרונות. אז אם אנחנו לא השתנינו, מה כן? ובכן, התשובה היא העולם שלנו השתנה ובגדול. אז בואו נתחיל ונפרק את הסיפור הזה. IBD היא מחלה סופר מורכבת. זה מפגש בין הגנטיקה שהרשנו, הסביבה שאנחנו חיים בה ומערכת החיסון שלנו. אוקיי, בואו נסתכל על המודל הזה. הוא מראה לנו את שלושת השחקנים המרכזיים. אבל וכאן מגיע הטוויסט הגדול והחשוב, החלק של הגנטיקה שלנו הוא די יציב. מה שבאמת השתנה פה בעשורים האחרונים, מה שמניע את כל המגפה הזאת, זה החלק של הגורמים הסביבתיים. הוא החשוד המרכזי שלנו. בצד הגנטי זה לא שיש גן אחד למחלה. מדענים כבר זיהו יותר מ-240 נקודות שונות בגנום שלנו שקשורות איכשהו ל-IBD.

1:26למשל יש גן מפורסם בשם NOD2. תחשבו עליו כמו על שומר סף בכניסה למעי שתפקידו לזהות חיידקים פולשים ולהזעיק את מערכת החיסון. כשהגן הזה פגום השומר קצת נרדם בשמירה. אבל כאן מגיע הטוויסט המעניין באמת. כל הגנטיקה הזאת, כל ה-240 נקודות האלה מסבירות בקושי 20 עד 30% מהסיכון לחלות. זהו. כל השאר, הרוב המכריע פשוט לא נמצא בגנים שלנו. ואם צריך הוכחה חותכת לתפקיד של הסביבה, בואו נדבר על מחקרי מהגרים. זה סיפור מדהים ועצוב בו זמנית. אנשים שעוברים ממקומות עם מעט IBD למדינות מערביות פתאום רואים את הסיכון שלהם קופץ, אבל הסיפור האמיתי הוא הילדים שלהם. הדור השני, שנולד כבר לתוך הסביבה החדשה, מאמץ את רמת הסיכון הגבוהה של המדינה המערבית.

2:18זה שינוי שקורה תוך דור אחד בלבד. אז אם הסביבה היא החשודה העיקרית, איך בדיוק היא פועלת? מה המטרה הראשונה שלה? ובכן היא הולכת ישר לקו ההגנה הכי קריטי שלנו, מחסום המעי. התמונה הזאת נקראת האקספוזום של IBD וזו בעצם מפת החיים שלנו כל מה שנחשפנו אליו. שימו לב לצבעים. בכחול דברים שמגנים עלינו כמו הנקה או חיים בסביבה כפרית ובאדום כל גורמי הסיכון. אנטיביוטיקה בגיל צעיר, עישון וכמובן השחקנית המרכזית התזונה המערבית. כן. התזונה המערבית המודרנית, עשירה במזון אולטרה מעובד, מלאה בשומן וסוכר, דלה בסיבים ומכילה כל מיני תוספים כמו אמולסיפיירים, חומרים שאנחנו בכלל לא אמורים לאכול. כל הדברים האלה יכולים לפגוע ישירות ברירית המעי ובעיקר להפר את האיזון העדין של צבא החיידקים שחי בתוכנו בפנים. לחוסר האיזון הזה בין החיידקים הטובים לרעים יש שם מדעי דיסביוזיס. תחשבו על המעיים שלנו כמו על גינה. בדיסביוזיס העשבים השוטים, כלומר החיידקים המזיקים, פשוט משתלטים ודוחקים החוצה את הפרחים, את החיידקים המועילים. והדיסביוזיס הזה הוא סימן היכר מובהק של IBD. והתרשים הזה מראה לנו בדיוק את השינוי. החבר'ה, בכחול אלה החיידקים הטובים שמייצרים חומרים חיוניים כמו בוטיראט, שזה בעצם הדלק של תאי המעי, הם הולכים ונעלמים. ובמקומם החיידקים באדום אלה שמעודדים דלקת מתרבים וחוגגים.

3:51כל המתקפה המשולבת הזאת מהתזונה ומהסביבה פשוט מחלישה את חומת ההגנה שלנו. המחסום הזה שהיה אמור להיות אטום הופך להיות דליל וחדיר הוא מאפשר לחיידקים ולכל מיני חומרים פשוט לחצות אותו. יופי. אז החומה נפרצה. מה עכשיו? באופן טבעי מערכת החיסון מזנקת לפעולה. היא רואה פולשים ועושה את עבודתה. אבל וזה ההבדל המהותי אצל אנשים עם IBD, המערכת הזאת פשוט לא יודעת מתי להירגע. במקום לכבות את האש, היא רק שופכת עליה עוד ועוד דלק. התוצאה היא מעגל קסמים אכזרי שפשוט מזין את עצמו. תראו, המחסום נפרץ אז חיידקים חודרים. זה מפעיל את מערכת החיסון. התגובה החיסונית בתורה גורמת לעוד יותר נזק למחסום, מה שמאפשר לעוד יותר חיידקים לחדור וחוזר חלילה. לופ אינסופי של דלקת.

4:44ומה שמעניין הוא שיש הבדלים קטנים בסוג התגובה החיסונית בין שתי המחלות העיקריות. בקרוהן פועלים סוגים מסוימים של תאי T ובקוליטיס אולצרטיבית סוגים קצת אחרים. ההבדלים האלה מסבירים למשל למה בקרוהן הדלקת יכולה להיות מאוד עמוקה בעוד שבקוליטיס היא בדרך כלל שטחית יותר. אבל כל הידע הזה, כל ההבנה המורכבת של איך המכונה הדלקתית הזאת עובדת הוא לא רק תרגיל אקדמי. הוא בעצם נותן לנו מפה ועל המפה הזו מסומנות כל המטרות לטיפולים המודרניים וזה החלק האופטימי כי ברגע שאנחנו מבינים כל שלב בתהליך כל שחקן כל מולקולה כל מסלול תקשורת בתוך התא אנחנו יכולים לפתח טיפולים חכמים טיפולים שהם כמו צלפים שיודעים בדיוק באיזו נקודה במעגל הדלקת צריך לפגוע כדי לעצור את הכל וככה נולד עידן שלם של טיפולים ממוקדים כאלה שיודעים לחסום באופן ספציפי ציטוקינים כמו TNF או מסלולים בתוך התא כמו מעכבי JAK או אפילו כאלה שמונעים מתי הדלקת להגיע בכלל אל המעי. זאת רפואה מדויקת. אז בסופו של דבר אם מסתכלים על התמונה הגדולה IBD היא בעצם מחלה של אי התאמה. יש לנו גנים עתיקים שתוכננו לעולם אחד והם פתאום צריכים להתמודד עם עולם מודרני שונה לחלוטין. וההבנה של ההתנגשות הזאת בין הגנים שלנו לעולם שלנו היא המפתח להשבת האיזון שאבד.